Самая большая по протяженности магистраль Харькова — Московский проспект — возникла одновременно с крепостью как дорога на Москву. Она начиналась от Московской проездной башни, стоявшей примерно на том месте, где в настоящее время находится здание горисполкома.

В состав нынешнего проспекта вошли три улицы — Московская, Старомосковская и Корсиковская. В начале прошлого века в квартале между Московской и Рыбной (сейчас - Кооперативной) улицами и Петровским переулком (сейчас - Короленко) было озеро. Московская дорога (от нынешней площади Советской Украины до Харьковского моста) начала застраиваться в XVII—XVIII веках. Еще в начале прошлого века по обе стороны улицы стояли в основном глинобитные дома с соломенными крышами, каменных домов было мало. Магазинчики, лавки, маленькие кафе с рекламными вывесками заполняли бывшую Московскую улицу. Старомосковская улица, тянувшаяся от моста через реку Харьков до Конной площади (сейчас - площадь Восстания), заканчивалась заставой. У шлагбаума стоял указатель, сообщавший, сколько населения проживает в Харькове и сколько в городе каменных зданий. Корсиковская улица, возникшая позже, начиналась от бывшей Конной площади.

В начале прошлого века начались работы по упорядочению улицы: больше стали строить каменных домов, в 1840 году ее осветили 38 масляных фонарей. Недалеко от Конной площади в 1852 году заложили городской сад с бассейном. Интенсивному развитию улицы способствовало появление на ней во второй половине прошлого века промышленных предприятий. После отмены крепостного права развитие капитализма в России пошло особенно быстро. Харьков стал крупным промышленным центром машиностроения и металлообработки. Этому в значительной степени способствовало удобное географическое положение города, близость Донбасса и Криворожья — мощных угольных и металлургических баз. В том, что Харьков превратился в значительный экономический центр, большую роль сыграло также открытие в городе железной дороги в 1869 году, которая связала Харьков с Москвой, Петербургом и Ростовом, С постройкой Харьково-Севастопольской, Харьково-Николаевской и Юго-Восточной (Балашовской) железных дорог город стал важным железнодорожным центром России.

На Московской улице поначалу появилось несколько небольших предприятий: в 1851 году — механический завод в начале улицы, в 1861 — чугунолитейный завод в конце Старомосковской улицы, потом заводы — водочные, минеральных вод, кондитерские фабрики. Крупные предприятия, основанные иностранцами, появляются в конце XIX—начале XX века. Это паровозостроительный завод (сейчас - завод имени Малышева), завод сельскохозяйственных машин Гельферих-Саде (сейчас - «Серп и молот»), завод «Всеобщей электрической компании» — ВЭК (сейчас - ХЭМЗ), велосипедный завод Лейтнера и др. Количество рабочих к 1917 году в Харькове увеличилось до 35 тысяч. Росли и рабочие кварталы, где не было ни красивых зданий, ни мощеных улиц, ни освещения.

К началу XX столетия рабочий район становится революционным центром города. Здесь закалялось большевистское сознание харьковских рабочих, здесь в 1917 году были созданы первые отряды Красной гвардии, сыгравшие решающую роль в борьбе за установление Советской власти в Харькове.

Современный облик проспект начал приобретать после Великого Октября: развернулось строительство гигантов индустрии, а с ними и новых благоустроенных кварталов на рабочих окраинах. В 1931 году в голой степи за поселком Лосеве поднялся тракторный завод, в 1934-м—турбинный, в 1935-м-—станкостроительный, реконструировались старые заводы. В районе ХТЗ построили образцовый поселок для рабочих, так называемый Новый Харьков, за железной дорогой поднялся жилой комплекс «Луч».

В годы Великой Отечественной войны фашисты превратили проспект в груды развалин. Восстанавливать город, промышленные предприятия помогала вся страна. В послевоенные годы на проспекте появились новые заводы — «Электротяжмаш», «Южка-бель», «Кондиционер», подшипниковый, два самых крупных заводских корпуса производственного объединения «Турбоатом» и др.

Сейчас Московский проспект — одна из оживленнейших магистралей города. Здесь построены многоэтажные жилые дома, на проспекте находятся магазин «Украинский сувенир», Дом тканей, Дом радио, Дом мебели, институты, гостиницы, больницы. Протяженность важной транспортной магистрали 1 города более 18 километров.

На проспект выходят шесть станций метрополитена — «Московский проспект», «Комсомольская», «Имени Советской Армии», «Индустриальная», «Тракторный завод», «Пролетарская».